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上海硅酸鹽所在智能響應功能納米載體的創新構建方面取得系列進展
發布時間:2022-01-18

  惡性腫瘤通常存在免疫抑制的微環境,容易轉移復發,一直是困擾醫學界的一大難題,嚴重危害人民生命健康。近年來,基于內外源刺激響應的功能納米載體引起了研究者的廣泛關注,有望為更安全、更高效地惡性腫瘤治療提供新的策略。 

  近日,中國科學院上海硅酸鹽研究所陳航榕研究員帶領的多孔與納米功能材料課題組在多種智能響應型功能納米診療體系的創新構建方面取得系列進展,并成功應用于多種惡性腫瘤模型的高效治療。胰腺癌因其存在致密的纖維化間質、間質液壓力升高和血管不足等因素,嚴重阻礙了大分子類蛋白藥物或其他類型治療藥物擴散深入腫瘤組織。為解決這一難題,研究團隊采用微流控技術可控設計合成了一種可響應腫瘤微環境,同時可實現腫瘤深部藥物遞送的智能化納米載藥系統ZIF-DOX/RA@DG。該納米載藥系統由負載化療藥物DOX和蛋白藥物RNase AZIF內核,以及可響應γ-谷氨酰轉移酶(GGT)實現電荷轉變和響應pH實現藥物可控釋放的外殼DG組成。當該納米載藥系統進入腫瘤區域,由于腫瘤微環境中高表達的GGT,使得納米顆粒表面電位由負變正,促進細胞內吞和轉胞吞作用,將所負載的化療藥物DOX和蛋白藥物RNase A遞送到腫瘤深部;同時伴隨著內核ZIF和外殼DG在腫瘤弱酸性環境中的響應降解而釋放藥物,實施精準的腫瘤區域多藥協同抗腫瘤效果。該研究為利用微流控技術制備有機/無機雜化納米載藥系統和有效促進大分子蛋白類藥物的腫瘤深部遞送,實現精準高效的腫瘤治療提供了有益的參考。相關研究工作以“Microfluidics-Assisted Engineering of pH/Enzyme Dual-Activatable ZIF@Polymer Nanosystem for Co-Delivery of Proteins and Chemotherapeutics with Enhanced Deep-Tumor Penetration”為題發表在Angewandte Chemie International Edition期刊上。該論文第一作者為上海硅酸鹽所2017級博士生申杰,通訊作者為陳航榕研究員和馬明副研究員。 

  免疫抑制腫瘤微環境(TME)由于抗原呈遞細胞(APC)呈遞效率低,細胞毒性T淋巴細胞(CTLs)浸潤不足,促腫瘤表型腫瘤相關巨噬細胞(M2)高表達,調節T細胞(Tregs)大量浸潤等特點被認為是引發腫瘤轉移和復發問題的根源之一。同時腫瘤組織的乏氧環境又將進一步促進免疫抑制TME,導致抗腫瘤免疫效果低下。為解決這一問題,研究團隊通過溶膠凝膠-水熱法制備得到聚乙烯吡咯烷酮(PVP)修飾的p-nBiFeO3/Bi2WO6異質結納米顆粒(BFO/BWO-PVP NPs)。BFO/BWO-PVP NPs660 nm激光照射下激活并誘導空穴-電子分離,與水和氧氣分別反應產生羥基自由基(·OH)和超氧陰離子(·O2-),用于I型光動力治療(PDT)。同時空穴觸發腫瘤組織過表達的H2O2分解產生氧氣,氧氣不僅增強·O2-產生也能增敏放療(RT)。此外,氧氣的產生還能緩解腫瘤組織乏氧,降低乏氧誘導因子(HIF-1a)的表達,進一步誘導腫瘤相關巨噬細胞向M1表型極化。通過免疫相關表征證實:BFO/BWO-PVP NPs介導的PDT/RT能夠有效促進樹突細胞(DCs)成熟,提高抗原呈遞并募集CTLs細胞于腫瘤組織的大量浸潤,同時誘導腫瘤相關巨噬細胞M1表型大量表達。這種光激活的納米平臺聯合RT將免疫抑制TME逆轉為免疫激活TME,顯著抑制4T1原發瘤和轉移瘤的生長,同時增強了針對復發腫瘤的長期免疫記憶。該研究對耐藥、易復發轉移型惡性腫瘤的臨床治療提供了有益參考。相關研究工作以“Reshaping Tumor Immune Microenvironment Based on Light Activated Nano-Platform for Efficient Cancer Therapy”為題發表在Advanced Materials期刊上。該論文第一作者為上海硅酸鹽所與同濟大學聯合培養博士生楊澤斌,通訊作者為陳航榕研究員和復旦大學附屬華山醫院放射科尹波教授。 

  此外,研究團隊采用一步水熱法合成具有低結晶度、尖晶石結構的介孔CuFe2O4納米晶,該納米晶在磁場作用下表現出良好的磁熱轉換性能可用于磁熱治療(MHT),同時利用腫瘤弱酸性微環境中Cu2+Fe3+之間的自循環氧化還原能力并結合磁熱升溫促進作用,有效克服了傳統鐵基芬頓試劑產·OH效率低的問題,實現MHT-CDT的協同作用。進一步利用介孔結構負載自噬抑制劑,通過阻止自噬小體與溶酶體的融合來抑制癌細胞的自噬,有效提高癌細胞對協同MHT-CDT的敏感性。這種基于單組分多功能納米載體用于實施抑制自噬增效溫和MHTCDT協同治療策略在活體腫瘤模型上實現了良好的治療效果,為設計創新的納米抗腫瘤藥物提供了新思路。相關研究工作以“Self-cycling redox nanoplatform in synergy with mild magnetothermal and autophagy inhibition for efficient cancer therapy”為題發表在Nano Today期刊上。該論文第一作者為上海硅酸鹽所2019級碩士研究生王淼,通訊作者為陳航榕研究員和同濟大學附屬第十人民醫院陳潛博士后、張揚副研究員。 

  相關鏈接: 

  Angew. Chem.論文鏈接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202113703  

  Adv.Mater.,論文鏈接:https://doi.org/10.1002/adma.202108908 

  Nano Today論文鏈接:https://authors.elsevier.com/a/1eP4w6DSyBAFMJ

PH/酶雙響應納米智能遞藥系統構建及其腫瘤深部遞送DOX/RA藥物的示意圖
 

光激活智能響應納米平臺逆轉腫瘤免疫抑制微環境實現高效腫瘤模型治療示意圖

 
 
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